2025诺贝尔生理学或医学奖深度解读：免疫“刹车
日期：2025-10-09 09:39:41 / 人气：12
”机制的逆袭与突破
当地时间10月6日11时30分，2025年诺贝尔生理学或医学奖正式揭晓，玛丽·布伦科（Mary E.Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）与坂口志文（Shimon Sakaguchi）凭借“关于外周免疫耐受的发现”共同摘得奖项。这一曾被主流学界质疑的研究，最终以“爆冷”姿态获得诺奖认可，其揭示的免疫系统“安全卫士”——调节性T细胞（regulatory T cells），不仅改写了人类对免疫系统运作的认知，更为主治癌症、自身免疫性疾病及提升器官移植成功率开辟了全新路径。
## 一、奖项“爆冷”背后：打破预期的三大意外
此次诺奖结果公布后，多位学界专家直言“超出预期”，其“冷门”特质主要体现在三个维度：
1. **基础研究逆袭“应用年”猜想**
此前学界普遍预测，2025年作为“逢5”节点，诺奖可能倾向于临床导向明确的应用类成果，而此次却将奖项授予外周免疫耐受这一基础研究领域。中国科协研究员、中国科大副教授李旭表示：“去年诺奖给了微小RNA，今年又聚焦免疫基础机制，连续两年打破‘临床优先’的规律，虽意外但情理之中——这一机制是当前众多临床疗法的核心理论支撑。”
2. **获奖人选引发领域争议**
河北体育学院运动人体科学系教授郭晓强指出，免疫学领域中，B细胞、传统T细胞（辅助性T细胞、杀伤性T细胞）与调节性T细胞的发现均具有里程碑意义，“若今年聚焦免疫学，不少人认为应让三类细胞的发现者共同获奖，而此次仅授予调节性T细胞研究者，意味着前两类细胞的发现大概率与诺奖无缘”。
3. **“梅开二度”打破奖项惯例**
坂口志文与拉姆斯德尔曾因同一发现获得瑞典克拉福德奖（被称为“诺贝尔奖补充奖”），此前学界普遍认为，同一委员会不会为同一项成果重复颁奖。但诺贝尔委员会以物理学奖先例回应质疑——2005年克拉福德奖获得者皮布尔斯（James Peebles）、2012年克拉福德奖获得者根泽尔（Reinhard Genzel）与盖兹（Andrea Ghez），均后续斩获诺贝尔物理学奖，“科学成果的长期价值，值得被多次认可”。
## 二、核心发现：从“免疫叛乱”到“安全刹车”的突破
免疫系统作为人体的“防御部队”，既要精准清除病毒、细菌等外来入侵者，又要避免攻击自身组织——这一平衡的关键，正是三位获奖者揭示的“外周免疫耐受”机制。
### 1. 传统认知的局限：被忽视的“漏网之鱼”
20世纪80年代，学界普遍认为免疫系统的“自我保护”依赖**中枢免疫耐受**：T细胞在胸腺成熟时，会经过严格筛选，识别自身组织的T细胞将被直接淘汰。但这一理论无法解释：为何仍有部分人会患上自身免疫性疾病（如红斑狼疮、类风湿关节炎）？
当时有研究者提出“抑制性T细胞”假说，认为存在特殊细胞清除“漏网”的自身反应性T细胞，但因实验证据不足、结论夸大，该假说被学界否定，相关研究一度停滞。
### 2. 坂口志文的“逆主流”探索：找到免疫“保安”
日本学者坂口志文并未放弃这一方向。20世纪80年代初，他通过一项经典实验获得关键灵感：
- 切除新生小鼠胸腺后，若在出生后第3天操作，小鼠反而会出现免疫系统失控、引发多种自身免疫病（与“胸腺缺失导致免疫减弱”的预期相反）；
- 当他将成熟T细胞回输给无胸腺小鼠时，发现部分T细胞能阻止自身免疫病发生——这让他确信，免疫系统中存在类似“保安”的细胞，可抑制过度免疫反应。
经过10余年研究，坂口志文于1995年在《Journal of Immunology》发表重磅成果：这类“保安细胞”同时表达CD4和CD25两种表面蛋白，他将其命名为**调节性T细胞（Treg）** 。尽管这一发现最初因缺乏更多证据遭质疑，但后续研究逐渐证实其重要性。
### 3. 布伦科与拉姆斯德尔的关键验证：锁定“控制开关”
调节性T细胞的功能为何如此关键？玛丽·布伦科与弗雷德·拉姆斯德尔通过对一种特殊小鼠品系的研究，找到了答案。
#### （1）从“患病小鼠”到基因突变的突破
20世纪40年代，美国田纳西州奥克里奇实验室（隶属于曼哈顿计划）发现一种名为“scurfy”的突变小鼠：雄性小鼠出生后皮肤脱皮、脏器肿大，仅存活数周，且病因与X染色体突变相关（雌性因有两条X染色体可携带突变存活）。
1990年代，布伦科与拉姆斯德尔（当时任职于Celltech Chiroscience生物技术公司）意识到，scurfy小鼠的症状可能与自身免疫病相关。在分子遗传学工具尚不发达的年代，他们耗时数年，在小鼠X染色体1.7亿个碱基对中“大海捞针”，最终锁定突变基因——该基因与叉头框基因（FOX）家族高度相似，被命名为**Foxp3**。
#### （2）人类疾病的“小鼠镜像”：验证机制普适性
进一步研究发现，人类罕见病**IPEX综合征**（一种严重的X连锁自身免疫病，患者出生后即出现腹泻、皮炎、内分泌紊乱），其致病原因正是**FOXP3基因突变**。这一发现证实：Foxp3基因是调节性T细胞发育与功能的“控制开关”——该基因缺陷会导致调节性T细胞无法正常工作，免疫系统失控攻击自身组织。
#### （3）外周免疫耐受机制的完整拼图
2003年，坂口志文团队与其他研究机构共同证实：FOXP3基因是调节性T细胞的“身份标识”，也是其发挥功能的核心——这类细胞通过两种方式维持免疫平衡：
- 清除“漏网”的自身反应性T细胞（弥补中枢免疫耐受的不足）；
- 在免疫系统清除病原体后及时“刹车”，避免过度激活引发炎症或自身损伤。
这一机制被命名为**外周免疫耐受**，至此，人类对免疫系统平衡的认知终于形成完整闭环。
## 三、医学应用：从实验室到临床的三大突破方向
三位获奖者的发现不仅具有重大科学意义，更已转化为实实在在的临床治疗策略，目前多项方案进入临床试验阶段：
### 1. 肿瘤免疫治疗：拆解“肿瘤保护罩”
肿瘤细胞会通过招募大量调节性T细胞，在自身周围形成“保护屏障”——这些“叛变的免疫保安”会抑制杀伤性T细胞的攻击。当前研究聚焦于“精准清除肿瘤微环境中的调节性T细胞”，例如：
- 开发针对调节性T细胞表面蛋白（如CD25）的抗体，定向清除这类细胞；
- 抑制调节性T细胞的功能，释放杀伤性T细胞的“攻击能力”。
### 2. 自身免疫病干预：补充“免疫刹车”
自身免疫病的核心问题是调节性T细胞数量不足或功能缺陷。目前临床尝试通过两种方式增强其作用：
- 补充**白介素-2（IL-2）** ：IL-2是调节性T细胞的“生长因子”，低剂量IL-2可促进患者体内调节性T细胞增殖，已在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等疾病的临床试验中显示出缓解症状的效果；
- 细胞移植：从健康人或患者自身血液中提取调节性T细胞，体外扩增后回输，增强免疫调控能力。
### 3. 器官移植：降低排斥反应
器官移植后，受体免疫系统会将移植器官视为“外来物”发起攻击（排斥反应）。研究人员尝试通过：
- 术前输注供体来源的调节性T细胞，诱导受体对供体器官“免疫耐受”；
- 用表面抗体标记调节性T细胞，引导其定向聚集到移植器官（如肝脏、肾脏），精准抑制局部免疫攻击，减少全身免疫抑制剂的使用（降低副作用）。
## 四、获奖者简介：三位“逆主流”科学家的学术之路
| 姓名 | 出生年份 | 教育背景 | 现任职务 | 核心贡献 |
|------|----------|----------|----------|----------|
| 玛丽·布伦科（Mary E.Brunkow） | 1961年 | 美国普林斯顿大学博士 | 美国西雅图系统生物学研究所高级项目主管 | 发现Foxp3基因，证实其与调节性T细胞功能的关联 |
| 弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell） | 1960年 | 1987年获美国加利福尼亚大学洛杉矶分校博士 | 美国旧金山索诺玛生物治疗公司科学顾问 | 定位scurfy小鼠突变基因，验证FOXP3与人类IPEX综合征的关系 |
| 坂口志文（Shimon Sakaguchi） | 1951年 | 1976年获医学博士，1983年获日本京都大学博士 | 日本大阪大学免疫学前沿研究中心杰出教授 | 发现调节性T细胞（CD4⁺CD25⁺T细胞），证实其在 peripheral免疫耐受中的核心作用 |
## 五、科学启示：冷门研究的“长期主义”价值
此次诺奖结果再次印证：科学突破往往诞生于“逆主流”的坚持。坂口志文在“抑制性T细胞”假说被否定时仍持续探索，布伦科与拉姆斯德尔在分子生物学技术有限的年代“啃硬骨头”，他们的研究耗时数十年，从被质疑到最终获得诺奖认可，彰显了基础科学“长期主义”的价值——那些看似“无用”的基础研究，往往是未来临床突破的“种子”。
正如诺贝尔委员会主席奥勒·坎佩（Olle Kämpe）所言：“他们的发现对我们理解免疫系统的运作机制，以及为什么人类不会普遍患上严重的自身免疫性疾病，具有决定性意义。”而更重要的是，这一发现为无数癌症、自身免疫病患者带来了新的治疗希望，真正实现了“从科学到救人”的跨越。
作者：星辉注册登录平台
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